临床上，绝经后骨质疏松女性患者常伴有2型糖尿病。 硬骨抑素蛋白（SOST, sclerostin）作为骨形成的负调控因子，已成为治疗骨代谢疾病的重要靶点[1]。有趣的是，研究还发现过度产生的硬骨抑素会引起全身糖脂代谢紊乱[2]。主要靶向硬骨抑素蛋白loop2结构域的单抗药物Romosozumab（罗莫索珠单抗）不仅能治疗绝经后骨质疏松症，还可改善高脂饮食诱导小鼠的全身糖脂代谢。然而，该抗体在临床试验及上市后的使用中报道了心肌梗死、中风等相关的心脑血管事件，美国食品药品监督管理局（US-FDA）“黑框警告”其心血管风险，欧洲药品管理局（EMA）仅允许其用于无心脏病发作和中风病史的重度绝经后骨质疏松症患者。这意味着具有高心血管风险的绝经后骨质疏松伴2型糖尿病的患者，将无法通过Romosozumab药物进行促成骨治疗。由此产生了一个临床未被满足的需求——需要为这些有高心血管风险的绝经后骨质疏松伴2型糖尿病患者提供心血管安全的硬骨抑素抑制剂。

  在前期研究中，香港中文大学和香港浸会大学联合研究团队发现，硬骨抑素蛋白通过不同结构域参与抑制骨形成及抑制动脉粥样硬化等心血管事件。硬骨抑素loop2及loop3结构域参与硬骨抑素对骨形成的抑制作用，而硬骨抑素对心血管事件的抑制作用不依赖loop3结构域[3, 4, 5]。基于此，团队开发了特异性靶向loop3结构域的硬骨抑素抑制剂（Apc001）用于治疗成骨不全症和X连锁低血磷性佝偻病，其可在不影响心血管安全性的同时显著促进骨形成，并已经分别获得FDA孤儿药（DRU-2022-9087；DRU-2023-9894）和儿童罕见病药（RPD-2022-667；RPD-2023-780）双重认定。研究团队进一步提出，是否不参与抑制心血管事件的loop3结构域也贡献硬骨抑素对糖脂代谢的损害作用？

  近日，广西师范大学生命科学学院李迪杰副教授团队（骨与糖脂代谢表型鉴定与分析）与香港中文大学医学院张保亭教授团队（硬骨抑素蛋白的分子机制研究）、香港浸会大学罗守辉骨与关节疾病转化医学研究所张戈教授团队（动物实验模型建立与评价）、粤港澳大湾区适配体转化医学和药物发现国际研究平台王璐瑶教授团队（核酸适配体及多肽的合成与分析）、上海市第十人民医院骨质疏松与肌少症诊治中心主任盛辉教授团队（临床数据采集与分析）合作，在国际学术期刊Nature Communications（中科院一区Top，IF=15.7））在线发表了题为“Adipocytic sclerostin loop3-LRP4 interaction required by sclerostin to impair whole-body lipid and glucose metabolism”的研究论文（图1）。

  研究团队发现，初诊2型糖尿病（ND-T2DM）患者的血清Sclerostin水平显著高于基线时期；在绝经后骨质疏松（POP）患者中，合并T2DM的患者的血清Sclerostin水平显著高于正常血糖组（Fig 1）。类似地，在动物实验中，相较于卵巢切除小鼠（OVX），高脂饮食卵巢切除小鼠（HFD-OVX）的血清Sclerostin水平显著升高，并伴随着体重、脂肪量、游离脂肪酸和血糖的升高，以及葡萄糖耐受和胰岛素敏感性受损（S Fig 1）。这些证据暗示了硬骨抑素在绝经后骨质疏松伴有2型糖尿病患者的糖代谢紊乱中可能发挥重要作用。由于团队先前已发现loop3结构区在Sclerostin抑制骨形成的作用中起关键作用，但与其心血管保护作用无关[3, 4, 5]，研究团队进一步探究loop3是否参与了Sclerostin对糖脂代谢紊乱的损害效应。首先，利用基因截短导致硬骨抑素loop3缺陷（Fig 2）或使用抑制剂Apc001OA（一种特异性靶向硬骨抑素loop3结构区的核酸适配体）处理（Fig 3），均可减轻Sclerostin对小鼠全身糖脂代谢的损害效应。类似地，突变硬骨抑素loop3（Fig 4）或使用靶向loop3的抑制剂Apc001OA处理（Fig 5），均可减轻高脂饮食引起的小鼠全身糖脂代谢紊乱。机制层面，研究团队发现，Sclerostin对全身糖脂代谢紊乱的贡献依赖于脂肪细胞上Sclerostin的loop3结构区与LRP4的相互作用，阻断这种相互作用可以改善Sclerostin导致的全身糖脂代谢紊乱（Fig 6, Fig 7, Fig 8, Fig 9）。医学转化方面，靶向硬骨抑素loop3的抑制剂Apc001OA，不仅可改善高脂饮食小鼠的全身糖脂代谢紊乱（Fig 5），还能提高其骨量、改善骨微结构及力学性能——这是减肥降糖药物索马鲁肽（Semaglutide）所没有的效果（S-Fig 8）。本研究首次阐明了硬骨抑素引起糖脂代谢紊乱的分子机制。这项研究首次表明，硬骨抑素的loop3结构域与脂肪细胞上的低密度脂蛋白受体相关蛋白4（LRP4）之间的相互作用参与贡献硬骨抑素对糖脂代谢的损害作用（图2），为据此开发用于治疗绝经后骨质疏松伴2型糖尿病患者的无心血管风险的新一代创新药物奠定了理论基础。

  香港中文大学医学院张保亭教授、香港浸会大学罗守辉骨与关节疾病转化医学研究所张戈教授、粤港澳大湾区适配体转化医学和药物发现国际研究平台王璐瑶教授、广西师范大学生命科学学院李迪杰副教授和上海市第十人民医院骨质疏松与肌少症诊治中心主任盛辉教授为该论文的共同通讯作者。

  原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-68526-w  

【参考文献】

 [1]Yu SF, Li DJ, Zhang N, Ni SJ, ... & Zhang G. (2022) . Drug discovery of sclerostin inhibitors. Acta Pharmaceutica Sinica B, 12(5):2150-2170. DOI: 10.1016/j.apsb.2022.01.012. [原文链接]

 [2]Jiang HW, Li DJ, Han Y, Li NX, ... & Zhang BT. (2023). The role of sclerostin in lipid and glucose metabolism disorders. Biochemical Pharmacology, 215, 115694. DOI: 10.1016/j.bcp.2023.115694. [原文链接]

 [3]Wang LY, Tao XH, Zhang N, Yang X, ... & Zhang G. (2025). Macrophagic Sclerostin Loop2-ApoER2 Interaction Required by Sclerostin for Cardiovascular Protective Action. Advanced Science, e18735. DOI: 10.1002/advs.202518735. [原文链接]

 [4]Wang LY, Yu YY, Ni SJ, Li DJ, ... & Zhang G. (2022). Therapeutic aptamer targeting sclerostin loop3 for promoting bone formation without increasing cardiovascular risk in osteogenesis imperfecta mice. Theranostics, 12(13), 5645. DOI: 10.7150/thno.63177. [原文链接]

 [5]Yu YY, Wang LY, Ni SJ, Li DJ, ... & Zhang G. (2022). Targeting loop3 of sclerostin preserves its cardiovascular protective action and promotes bone formation. Nature communications, 13(1), 4241. DOI: 10.1038/s41467-022-31997-8. [原文链接]

图1. 文章首页

图2. 图文摘要

图3. 主要研究结果